I Megadeth nascono nel 1983, dopo il licenziamento di Dave Mustaine dai Metallica, che forma la nuova band insieme a David Ellefson, Greg Handevidt e Dijon Carruthers.
Dopo l'avvento di Chris Poland alle chitarre, la band realizza nel 1985 il debut album 'Killing Is My Business... And Business Is Good' e subito dopo inizia la lavorazione di 'Peace Sells... But Who's Buying?' per Combat Records, che uscirà nel Novembre del 1986.
Dopo alcuni cambi in formazione, nel 1988 è la volta di 'So Far So Good So What?'. Nel frattempo, la line-up si stabilizza sul quartetto Mustaine-Ellefson-Friedman-Menza e nel 1990 esce il masterpiece 'Rust In Peace', seguito da un lungo tour e, due anni più tardi, da 'Countdown To Extinction'.
Dopo la pubblicazione di un album contenente inediti e rarità varie, i Megadeth pubblicano il disco della consacrazione mondiale, 'Youthanasia', più commerciale degli altri ma in grado di spalancare alla band le porte di mercati sconosciuti.
Nel 1997 la band osa ancora di più, pubblicando il controverso 'Cryptic Writings', dopo il quale Mustaine sostituisce Menza con Jimmy DeGrasso alla batteria e pubblica, nel 1999, 'Risk', disco che rappresenta un vero punto di rottura con il passato e spacca completamente i fan della band. Le vicissitudini discografiche portano all'allontanamento anche di Friedman a favore di Al Pitrelli e la band lascia la Capitol Records.
Nel 2001 la band firma con la Sanctuary e realizza 'The World Needs A Hero', dopo il quale Mustaine si prende qualche mese di pausa per curare una malattia ai nervi del braccio sinistro. Nel 2004 'The System Has Failed' viene registrato da Vinnie Colaiuta alla batteria, Jimmy Sloas al basso e Chris Poland alla chitarra.
Nel 2006 James Lomenzo entra in formazione al basso e l'anno successivo è il momento di 'United Abominations', undicesimo album della band.
Nel 2008 arriva il nuovo chitarrista Chris Broderick e nel 2009 esce 'Endgame', disco che segna un ritorno definitivo della band alle sonorità degli esordi.
Nel 2010 torna in formazione lo storico bassista David Ellefson, e nel 2011, per Roadrunner Records, viene pubblicato il nuovo disco 'Thirteen' mentre il 6 giugno 2013 esce per l'etichetta di Dave Mustaine il criticato 'Super Collider'.
Bisogna attendere il 2016 per 'Dystopia', il nuovo album in studio, nato dopo l'ennesimo cambio di line up. Sul disco, infatti, in sostituzione di Broderick e Drower, suonano Kiko Loureiro (Angra) e Chris Adler dei Lamb of God. Mentre, in formazione entrano il chitarrista brasiliano e il batterista dei Soilwork: Dirk Verbeuren.
E, in seguito all'epurazione di David Ellefson (sostituito in studio da Steve DiGiorgio), è stato rilasciato il 16° album in studio nel 2022: 'The Sick, the Dying... and the Dead!'. Nel frattempo, al basso è tornato James LoMenzo.